Заболеваемость сахарным диабетом растет во всем мире. В настоящее время уже боле 130 млн. человек страдает от этого заболевания, а к 2025 году этот показатель достигнет 350 млн. В России количество пациентов с сахарным диабетом составляет около 2,5 млн. человек. При этом реальное количество людей с этим заболеванием намного выше.
В современную практическую медицину внедряются новые методики консервативного лечения такого грозного заболевания, как диабетическая ретинопатия. При этом результаты лечения очень хорошие. Для этого применяют средства, которые блокируют действие эндотелиального фактора роста. В результате угнетается механизм неоваскуляризации. Для того, чтобы понять механизм действия препаратов, нужно знать все звенья патогенеза ретинопатии при диабете.
Что такое анти-VEGF препарат/лекарство и при каких заболеваниях их чаще всего используют?
VEGF — это сокращенное название белка, название которого расшифровывается как сосудистый эндотелиальный фактор роста. Он производится в организме при различных заболеваниях сетчатки и приводит к росту вредных аномальных сосудов. Препараты анти-VEGF, как видно из названия, действуют против этого фактора и предотвращают дальнейшее прогрессирование заболевания. Разработка и их активное внедрение в 2006 г. в клиническую практику считается одним из значимых достижений в медицинской науке за последние десятилетия.
Офтальмологи часто применяют эти препараты при следующих заболеваниях сетчатки:
- «Влажная» форма возрастной дегенерации сетчатки
- Осложнения сахарного диабета
- Макулярный отёк вследствие закупорки вен сетчатки
- Осложнения при высокой близорукости
Что такое VEGF
VEGF (vascular endothelium growth factor) — это фактор, увеличивающий сосудистую проницаемость опухолей, который впервые был открыт в 1983 году. Он является представителем семейства гомодимерных гликопротеинов, структура которых аналогична фактору роста тромбоцитов, отличаясь связью с 5 типами рецепторов, имеющих тирозин-киназную активность. Множественные нарушения в системе VEGF-VEGFR , становятся причиной физиологических, а также патологических процессов, включая эмбриогенез, репродуктивную функцию женщин, беременность, рост опухолей, заживление ран, развитие ишемических болезней.
По своей сути, VEGF является мультифункциональным цитокином, основным фактором процессов эмбриогенеза, ангиогенеза раннего постнатального периода. У людей взрослых в сосудистой стенке VEGF действует следующим образом: обеспечивает выживаемость эндотелиальных клеток, повышает сосудистую проницаемость, проявляет свойства мощного вазодилятатора, улучшает регенерацию клеток мышц, участвует в ремоделировании миокарда, костеобразовании; как хемоаттрактант, воздействует на клетки эндотелия костного мозга. Также имеет иные эффекты, которые являются полезными, хоть и запускают их некие патогенетические механизмы. К ним относят: способность образовывать коллатеральное кровообращение, обязательное для выживания клеток в условиях гипоксии, улучшение трофики заживающих ран.
VEGF человека представлены группами белка A, B, C, D, кроме того, существует плацентарный фактор роста PIGF. Самым изученным из них, является VEGF-A, экспрессируемый в большом количестве паренхиматозными и стромальными клетками в кровотоке. При разной выраженности ангиопатии у больных сахарным диабетом в моче и в плазме крови отмечается повышение уровня VEGF-А. Гематоретинальный барьер регулирует содержание VEGF в сетчатой оболочке и он главным образом зависит от локального образования. В сетчатке, синтез VEGF напрямую зависит от клеток пигментного эпителия, клеток Мюллера, астроцитов, перицитов, эндотелиоцитов, и ганглиозных клеток. Посредством ауто- и паракринного пути, VEGF избирательно активирует пролиферацию с миграцией самих эндотелиальных клеток, а также их предшественников. Он повышает проницаемость сосудов, стимулирует вазодилатацию посредством повышения выработки оксида азота.
Последние исследования доказали, что VEGF способствует выживанию клеток пигментного эпителия сетчатки, обеспечивая ему структурную целостность. Оказывает антинейродегенеративное действие, препятствует гибели клеток сетчатки из-за ишемии-реперфузии.
Изоформы молекулярного строения VEGF (VEGF121, VEGF145,VEGF165, VEGF189, VEGF206) происходят от одного гена. Они образуются вследствие специфического сплайсинга мРНК. Полиморфные позиции гена VEGF включают: -634, +936, -2578. Выявлено, что взаимосвязи вариантов нуклеотидов, составляющих эти позиции в разных этнических группах включают риск развития диабетической ретинопатии (ДР).
На сегодняшний день гиперпродукцию VEGF называют главной виновницей усиления проницаемости сосудов сетчатки, развитии макулярного отека, а также неоваскуляризации сетчатой оболочки при сахарном диабете. При диабетической ретинопатии, основной причиной активации синтеза VEGF, а также его рецепторов, считается гипоксия сетчатки или ее ишемия. Также выработка VEGF и его рецепторов увеличивается из-за биохимических аномалий, обусловленных гипергликемией: кумуляции продуктов гликирования, стресса эндоплазматического ретикулума, свободных радикалов.
Какие побочные эффекты могут быть у анти-VEGF препаратов и интравитреальных инъекций?
После интравитреальной инъекции возможна легкая боль, покраснение глаза (кровоизлияние в месте укола), жжение и слезотечение (особенно после проходящего эффекта анестезии). Также возможны повышенная чувствительность к свету, ощущение инородного тела и плавающие помутнения. Эти побочные эффекты носят временный характер, не требуют какого-либо лечения или вмешательства и проходят самостоятельно в течение нескольких часов или дней. Серьёзные осложнения при интравитреальной инъекции крайне редки.
Нежелательные эффекты от введения ингибиторов VEGF
Анти-VEGF препараты вводят внутрь стекловидного тела непосредственно через прокол склеры, однако их проникновение в системный кровоток все же возможно. В свою очередь, это может привести к возникновению нежелательных системных проявлений. При этом, как маркеры системного влияния анти-VEGF препаратов, могут рассматриваться гипертензия и протеинурия, которые выявляются особенно часто при применении последних в лечении онкологических заболеваний. Повышение артериального давления становится следствием повышения уровня периферического сосудистого сопротивления из-за подавления выработки эндотелиальными клетками оксида азота, образование которого стимулирует VEGF посредством активации NO-синтазы, но также объяснимо изменением почечной функции. Прочие потенциальные осложнения, которые наблюдались в результате применения анти-VEGF, включают подавление процессов регенерации мышечной ткани с ремоделированием миокарда, бесплодие, изменение процесса заживления ран с формированием коллатерального кровообращения, кровотечения в ЖКТ.
Таким образом, потенциально возможные системные эффекты применения ингибиторов VEGF (включая, гипертензию, протеинурию, нарушения заживления раневых поверхностей, коллатерального кровообращения и пр.) могут быть опасны, особенно у лиц с сахарным диабетом.
Среди офтальмологических проявлений анти-VEGF препаратов, стоит отметить эндофтальмит, повреждения хрусталика и отслойку сетчатки, как наиболее часто отмечавшиеся. Серьезные осложнения, возникающие в ответ на интраокулярные введения препаратов, встречаются довольно редко. При этом, кумулятивный риск намного выше у лиц с сахарным диабетом, которые много лет требуют повторного лечения.
Помимо побочных эффектов от самой интравитреальной инъекции, возникают иные потенциальные нежелательные эффекты, развитие которых обусловлено подавлением действия VEGF. Необходимо отметить, что образованный пигментными ретинальными клетками VEGF обеспечивает функции хориокапилляров и обладает нейропротективным действием при ишемии сетчатки. Интересно, что когда для подавления VEGF применяли пегаптаниб, который не способен связываться с VEGF120 (или VEGF121 человека), уменьшения числа ганглиозных ретинальных клеток не выявлялось.
Очень часто, при интравитреальном введении бевацизумаба (блокирующего любые известные формы VEGF) никакого токсического действия на ганглиозные ретинальные клетки не наблюдается. Однако стоит отметить, что до настоящего момента не получено доказательств его повреждающего воздействия на сетчатку, которое можно было бы выявить при световой микроскопии. И тем не менее митохондриальные разрушения внутренних сегментов фоторецепторов (выявленное в результате электронной микроскопии), а также усиление апоптоза было отмечено в эксперименте на глазах крыс после интравитреального введения препарата.
На сегодняшний день, разработки ингибиторов VEGF, подавляющих патологические эффекты VEGF с одновременным сохранением нейропротективного действия, продолжаются, и это наверняка станет значимым прорывом при обеспечении безопасности новых лекарственных средств.
Сколько инъекций понадобиться сделать для полного излечения?
Количество инъекций при разных заболеваниях отличаются. Некоторым пациентам требуется ограниченное их количество, другим требуется постоянное лечение в течение долгого времени, т. к. все препараты, вводимые внутрь глаза, прекращают свое действие в течение 1–2 месяцев. Если предстоит длительная терапия, то большинство врачей придерживаются схемы лечения с постепенным продлением интервала между инъекциями (как правило, каждый раз он продлевается минимум на 2 недели). Если какой-либо интервал приводит к рецидиву заболевания, то интервал лечения сокращается. При такой схеме у некоторых пациентов на 2-м или 3-м году возможно прекращение лечения или долгие интервалы без инъекций.
Читайте также:
Патогенез диабетической ретинопатии
Ведущим компонентом, который оказывает влияние на сосуды при сахарном диабете, является постоянная гипергликемия, то есть высокое содержание в крови глюкозы. Это состояние приводит к запуску целой системы патологических процессов на патофизиологическом, биохимическом и молекулярно-генетическом уровне. В результате происходит повреждение сетчатки глаза.
В процессе повреждения эндотелиальной выстилки сосудов сетчатки происходит активация механизмов, которые усиливают синтез веществ (цитокины, факторы роста, белки внеклеточного матрикса), участвующих в гибели клеток (через дисфункцию и апоптоз). В результате всех этих трансформаций происходит запустевание сосудистого русла и повышенная фильтрация компонентов крови. Кроме того, возникают кровоизлияния гибель перицитов. В итоге поражения сосудистой сети развивается гипоксия сетчатки.
В ответ на недостаток кислорода в клетках сетчатки усиливается синтез белка, который в итоге приводит к увеличению количества VEGF. Это вещество выделяется во внеклеточное пространство и оказывает влияние на эпителиальные клетки. Последние начинают усиленно делится и потенцируют формирование новых сосудов.
Через какое время после лечения мое зрение улучшиться?
Среди тех пациентов, которым было начато лечение, улучшить зрение удается далеко не всем. Это происходит из-за того, что чаще всего структура сетчатки в начале лечения уже имеет необратимые повреждения. Однако проводимое лечение существенно снижает риск дальнейшей потери зрения. Как правило, большинство пациентов все равно сообщают о субъективном положительном эффекте в виде уменьшения искажений и/или уменьшении пятен, мешающих видеть. Около 15–20% пациентов, у которых имеются более высокие зрительные функции до начала лечения, имеют хороший шанс улучшить свое зрение, однако для этого требуется начать лечение как можно раньше (в течение 2–3 недель после начала симптомов).
Может ли лечение интравитреальными инъекциями в течение долгого времени причинить какой-либо вред?
Лечение интравитреальными инъекциями активно используется во всем мире с 2006 года. Некоторые пациенты с того времени получили несколько десятков инъекций, которые привели к окончательной стабилизации заболевания и не дали каких-либо серьёзных побочных эффектов. Каждый год в мире продолжают делать десятки миллионов интравитреальных инъекций. Иглы, которые используются для инъекции, крайне малы и не приводят к травматизации и рубцеванию. У 10% пациентов, которые получают длительную терапию инъекциями, в долгосрочной перспективе может быть повышено внутриглазное давление и существовать риск перехода заболевания в атрофическую форму. Однако эти риски являются незначительными с учетом той пользы, которую привносит данная терапия в лечение заболеваний сетчатки.
ВМД глаза. Лечение
Эффективным и перспективным способом лечения ВМД влажной формы признано интравитреальное введение в полость стекловидного тела анти-VEGF препаратов, блокирующих рост новых новообразованных сосудов и активирующих процесс запустевания уже образовавшихся.
При уже сформировавшемся рубце при сухой форме возрастной макулодегенерации эндовитреальное введение анти-VEGF препаратов признано неэффективным и бессмысленным.
К анти-VEGF препаратам, которые применяются у нас в стране, относится Луцентис. Показания, а также кратность и частота введения препарата Луцентис определяет лечащий офтальмолог после полного диагностического обследования и в процессе ведения динамического наблюдения за состоянием пациента.
Саму процедуру интравитреального введения лекарственного препарата следует проводить в стерильных условиях операционной. Введение препарата выполняется амбулаторно под капельной местной анестезией без помещения пациента в стационар.
-
Читайте также:
Осложнения при проведении интравитреальной (эндовитреальной) инъекции
При введении инъекции могут возникать осложнения: повышение глазного давления, крайне редко – отслоение сетчатки и занесение инфекции внутрь глаза. Поэтому требуется неукоснительное выполнение вышеописанных требований при лечении ВМД глаза посредством инъекции в стерильных условиях у опытного офтальмохирурга.
После интравитреального введения Луцентиса пациент на протяжении нескольких часов может чувствовать жжение и ощущать присутствие инородного тела в глазу.
Загрузка...
