МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. БОЛЕЗНЬ ГОШЕ

Описание

Болезнь Гоше – генетическая патология, в основе которой лежит снижение функциональности фермента β-глюкоцереброзидазы, обеспечивающей распад продуктов метаболизма в клетке. Заболевание является наследственной ферментопатией, лизосомной болезнью накопления. Код в международной клаасификации болезней 10 пересмотра – Е 75.2. Название болезнь Гоше получила по фамилии врача, описавшего ее впервые. Он определил тип клеток, которые патогномоничны для данной ферментопатии – макрофаги с накоплениями липидов. Позже в медицинском сообществе их стали называть клетками Гоше.

Болезнь считается редкой, встречается у 1 человека из 50 тысяч населения. Исключение составляет популяция евреев-ашкенази, среди них распространенность патологии – 1:450.

Наследование болезни Гоше – аутосомно-рецессивное. Основой являются мутации гена, который кодирует структуру молекулы фермента бета-глюкоцереброзидазы. Его локализация – регион q21, первая хромосома. Если обе аллели мутантные, то способность фермента расщеплять продукты обмена снижается на 30%. В итоге лизосомы макрофагов накапливают молекулы липидов. Это приводит к хронической активации макрофогальной системы: печень, селезенка и костный мозг становятся увеличенными из-за скопления патологических клеток. У больных развивается спленомегалия (увеличение селезенки), гепатомегалия (увеличение печени), инфильтрация костного мозга, поражение костно-суставной системы.

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. БОЛЕЗНЬ ГОШЕ

Е. Нурмухаметова E. Nurmuckhametova

Б

олезнь Гоше (БГ) — редкая наследственная патология, в основе которой лежит недостаточность фермента глюкоцереброзидазы, что ведет к накоплению глюкоцереброзидов в лизосомах клеток. Наиболее распространено это заболевание среди евреев ашкенази. Характерны такие клинические проявления, как анемия, поражение костей, гепатоспленомегалия; у части больных отмечается поражение центральной нервной системы. Выделяют три типа заболевания: 1-й — хронический висцеральный (взрослый), 2 — острый церебральный (инфантильный) и 3-й — подострый церебральный (ювенильный). В настоящее время на хромосоме 21 локализован ген, ответственный за синтез глюкоцереброзидазы. У пациентов c БГ были идентифицированы различные мутации этого гена, причем абсолютных корреляций между определенными мутациями и клиническими проявлениями заболевания не существует. В статье представлен краткий обзор материалов конференции Национального института здоровья (NIH Technology Assessment Panel on Gaucher Disease), посвященной различным аспектам БГ — разработке новых подходов к изучению патогенеза, диагностике и лечению этой патологии. В конференции принимали участие эксперты в области педиатрии, терапии, акушерства и гинекологии, генетики, эндокринологии, молекулярной биологии. Была представлена обширная библиография по материалам MEDLINE. Основные вопросы, которые были проанализированы на конференции, представлены ниже. 1. Каково естественное течение БГ и можно ли прогнозировать характер течения этого заболевания у конкретного больного? Течение и исход заболевания достаточно хорошо известны в отношении 2-го типа. 3-й и, особенно, 1-й тип охарактеризованы недостаточно, так как отличаются большой вариабельностью исходов. Совершенно различное течение болезни отмечается даже у близнецов. Очевидно, имеет значение влияние совокупности генетических и негенетических факторов. 2. Какова роль молекулярных и ферментных тестов в выявлении больных и носителей в различных популяциях? Для подтверждения или исключения БГ используются различные ферментные тесты (например, анализ экстракта лейкоцитов или фибробластов). Единого общепринятого метода не существует. Ферментный анализ недостаточно надежен для прогнозирования течения заболевания или для выявления носителей болезни. Более приемлем в этом отношении метод генотипирования (структурный анализ ДНК для выявления мутаций). Он позволяет точно выявлять носителей и с определенной степенью вероятности прогнозировать поражение нервной системы у конкретного пациента. 3. Каковы показания к лечению и приемлемые режимы терапии? Хотя общепринято, что пациенты с симптомами заболевания нуждаются в лечении, четких показаний к началу терапии не разработано. Неизвестно также значение профилактического лечения пациентов с доказанной ферментной недостаточностью, но без каких-либо клинических проявлений БГ. При данном заболевании возможны следующие варианты лечения:

• • поддерживающая терапия (обезболивание, лечение переломов и т. д.);
• • трансплантация костного мозга;
• • заместительная терапия плацентарной или рекомбинантной глюкоцереброзидазой (при 1-м типе).

Что касается заместительной ферментной терапии, то существуют расхождения в отношении доз, частоты и метода введения препарата. Применяются дозы от 30 до 120 ед/кг в течение 4 нед. И хотя адекватное сравнение результатов, полученных различными исследователями, затруднено, все-таки очевидно, что большинство больных хорошо реагируют на низкие дозы фермента. Это важно в плане снижения стоимости лечения. Существует настоятельная необходимость в стандартизации терапевтических режимов и проведении кооперативного клинического исследования с целью сравнительной оценки их эффективности. Важна также дальнейшая разработка принципиально иных методов лечения (например, использование ингибиторов синтеза сфинголипидов, генотерапия и др.). 4. Каковы цели лечения и как должна проводиться оценка его эффективности? Цель терапии при БГ — улучшение состояния здоровья и качества жизни больных. Необходимо проведение крупного кооперативного рандомизированного исследования, основными целями которого являлись бы:

• • оптимизация режимов лечения пациентов с клиническими проявлениями;
• • выяснение целесообразности ферментной терапии пациентов, не имеющих симптомов.

5. В каких случаях корреляции генотип — фенотип могут использоваться для консультации и лечения больных? Обнаружено более 50 мутаций гена глюкоцереброзидазы. Четыре из них выявляются в 70% случаев БГ 1-го типа у евреев ашкенази и в 61% — в общей популяции. Хотя четких корреляций между той или иной мутацией и характеристиками заболевания нет, существуют все-таки некоторые общие закономерности:

• • гомозиготность по N370S обусловливает развитие 1-го типа болезни; поражение ЦНС при этом исключается; тяжесть заболевания может быть различной;
• • гетерозиготность по N370S связана с более тяжелым течением болезни, чем гомозиготность;
• • гомозиготность по L444P у шведов приводит к развитию БГ 3-го типа с поражением нервной системы, а среди японцев при этом поражения нервной системы не отмечается. Этот факт говорит о влиянии генетического фона на характер проявлений различных мутаций.

Отсутствие четких взаимосвязей генотип — фенотип затрудняет прогнозирование течения заболевания у конкретного больного и снижает ценность пренатальной диагностики. 6. Каковы направления будущих исследований? На конференции был намечен ряд принципиальных подходов к дальнейшему изучению БГ:

• • стандартизация номенклатуры;
• • разработка единой системы клинической оценки тяжести заболевания;
• • создание общенациональной базы данных;
• • проведение кооперативных контролированных клинических исследований с целью оптимизации терапии;
• • организация исследований, направленных на углубление знаний об обмене глюкоцереброзидазы. Таким образом, БГ ставит перед обществом ряд очень серьезных финансовых и этических проблем.

Литература:

NIH Technology Assessment Panel on Gaucher Disease Gaucher Disease: Current Issues in Diagnosis and Treatment. JAMA 1996;275:548-53.

Симптомы

1. Без неврологических симптомов.
2. С быстро прогрессирующими неврологическими симптомами.
3. С хроническим усилением неврологических симптомов.

Болезнь Гоше первого типа – самый распространенный вариант (90% больных). Наблюдается прогрессирующее увеличение селезенки и печени – органов, основу которых составляет паренхиматозная ткань. Развивается нарушение костной системы и панцитопения – дефицит всех клеток крови: эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Болезнь может проявить себя в любом возрасте, распространенность среди мужчин и женщин одинаковая.

Дети отстают в физическом и половом развитии: они ниже ростом, менее ловки и быстры, чем сверстники, позже переживают пубертат. Наиболее ранний признак болезни Гоше 1 типа – увеличение селезенки (спленомегалия). Орган становится плотным, прощупывается пальцами в области левого подреберья. Увеличение печени менее выраженное. Этот орган прощупывается на более поздних стадиях заболевания.

Поражение костей скелета – причина инвалидизации больных. Структура костной ткани нарушается из-за замещения нормальных клеток костного мозга клетками Гоше. Первыми поражаются кости бедер, затем – другие трубчатые кости, в последнюю очередь – позвоночник. У многих больных масса тела снижается вследствие уменьшения минеральной плотности костей. Развивается отек, увеличивается внутрикостное давление, появляются острые костные боли (костные кризы).

В результате быстрого проникновения клеток Гоше в костный мозг происходит сосуды сужаются, их стенки склеиваются, образуются тромбы. В костной ткани развиваются очаги остеонекроза. Изменяется строение головок бедренных костей, нарушаются функции нижних конечностей. Боли в костях усиливаются. Больным может потребоваться операция (эндопротезирование сустава).

Болезнь Гоще второго типа имеет самое тяжелое течение. Она проявляется в первый год жизни. У детей увеличивается в размерах печень и селезенка, то есть развивается гепатоспленомегалия. Наблюдаются окуломоторные аномалии: непроизвольные колебательные движения глазных яблок (нистагм) и частичная их неподвижность (офтальмопарез). Нередко отмечается непроизвольное сокращение и спазм мускулатуры челюстей (тризм), двустороннее косоглазие, спастичность мышц.

После 6 месяцев прогрессирует задержка в психомоторном развитии: ребенок позже начинает сидеть, слабо лепечет, речь отсутствует либо представлена единичными словами. На поздних стадиях распадаются ранее приобретенные навыки. Часто нарушается глотание, дети вдыхают еду, возникает аспирационная пневмония. Развиваются тонико-клонические судорожные приступы, которые не купируются противосудорожными препаратами. Заболевание быстро прогрессирует и завершается летальным исходом на 1-2 году жизни.

Болезнь Гоше третьего типа проявляется в раннем детстве либо после 10 лет. Характерен замедленный характер прогрессирования. На начальных этапах увеличиваются в размерах печень и селезенка, проявляются неврологические нарушения аналогичные таковым при втором типе болезни. Основной признак патологии – миоклонические судороги, проявляющиеся как быстрые подергивания нескольких групп мышц. Они развиваются ка при нагрузке, так и в покое, с течением заболевания становятся более частыми и навязчивыми. На поздних стадиях миоклонические судороги сменяются генерализованными клоническими судорогами (патологическим напряжением всех мышц тела).

Интеллектуальные расстройства при болезни Гоше 3 типа варьируют от легкого снижения до грубой деменции с распадом всех навыков. Мозжечковые симптомы проявляются нарушением равновесия, способности удерживать позу. Возможно нарушение речи, письма, социального поведения. Иногда наблюдаются психотические эпизоды. Из-за прогрессирующих неврологических симптомов болезнь приводит к смерти. Средняя продолжительность жизни больных – 13-17 лет, однако известны случаи, когда пациенты проживали до 30-40 лет.

Диагностика

Фото: plastmedic.ru

Подозрение на болезнь Гоше возникает у врачей при выявлении сплено- и гепатомегалии, не объяснимых более распространенными причинами, чем генетическое заболевание. Основой для постановки диагноза являются результаты лабораторных тестов, но всем больным показано комплексное обследование, которое включает:

1. Сбор анамнеза и физикальные методы. При первичной беседе врач может выявить:

• задержку физического, полового и психического развития;
• увеличенные размеры селезенки и печени при пальпации;
• жалобы слабость, утомляемость, частые респираторные инфекции;
• признаки геморрагического синдрома (кровоточивость слизистых оболочек, подкожные гематомы);
• жалобы на боли в костях и суставах, переломы костей;
• косоглазие, апраксию, гиперрефлексию, спастичность и другие неврологические нарушения;
• интеллектуальное снижение, утрату навыков;
• наличие болезни Гоше и ее симптомов у близких родственников.

1. Лабораторные исследования. Основной лабораторный признак заболевания – сниженная ферментативная функция β-глюкоцереброзидазы (β-GCase) в лейкоцитах. В качестве биоматериала может выступать не только цельная кровь, но и ее высушенные пятна, культура клеток кожных фибробластов. Еще один лабораторный признак – повышенная концентрация хитотриозидазы (гидролитического фермента, синтезируемого макрофагами). У 94% пациентов показатель выше нормы в 10-30 раз. Исследование ДНК не является обязательным, но иногда необходимо. При морфологическом анализе костного мозга обнаруживаются клетки Гоше.
2. Инструментальные процедуры. Чтобы определить, насколько сильно повреждены костно-суставная система выполняется рентгенография. На снимках определяется изменение костной ткани: признаки распространенного остеопороза, изменение формы большеберцовых костей, локальное отмирание ткани. МРТ костей скелета и денситометрия на ранних этапах болезни выявляют изменение структуры костного мозга и остеопению. МРТ и УЗИ селезенки и печени необходимы для определения объемов органов, обнаружения очаговых поражений.

Какие существуют сложности диагностики болезни Гоше?

Тест для исключения болезни Гоше часто не проводится, так как врачи не рассматривают болезнь Гоше как возможный диагноз из-за редкости этого заболевания – это одна из основных сложностей диагностики.

• распространённость заболевания составляет 1 случай на 60.000 населения и поэтому многие врачи не встречали в своей практике пациентов с болезнью Гоше и не всегда могут распознать проявления болезни Гоше
• симптомы и признаки болезни Гоше часто трактуются как симптомы более распространенных заболеваний, что часто приводит к ошибочным диагнозам

Болезнь Гоше может рассматриваться как возможный диагноз у пациента со следующими симптомами: увеличение селезенки и/или печени, снижение уровня тромбоцитов в крови, анемия (снижение уровня гемоглобина). При наличии указанных симптомов врач может назначить исследование для исключения болезни Гоше.

Для получения более подробной информации о прохождении обследования Вы можете обратиться в один из Федеральных генетических центров.

Справочная литература

1. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=EN&Expert=355
2. Lei K, Zhao Y, Sun L, et al. A pilot screening of high-risk Gaucher disease children using dried blood spot methods in Shandong province of China. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2018;13:48.

Лечение

Фото: pharm-community.com

Используется ферментозаместительная терапия. Это единственный эффективный метод лечения, благодаря которому купируются основные симптомы и улучшается жизнь больных. При этом нет тяжелых побочных реакций.

Цели ферментозаместительной терапии:

• устранение или уменьшение выраженности цитопении (дефицита клеток крови);
• купирование суставных и костных болей;
• нормализация размера печени и селезенки;
• предупреждение необратимого повреждения костей, суставов и внутренних органов.

Основой препаратов для ферментозмаестительной терапии является имиглюцераза. Ее производят методом ДНК-рекомбинантной технологии. Под воздействием имиглюцеразы гликолипида глюкоцереброзида гидролизируется до конечных продуктов распада – церамида и глюкозы. Биохимические процессы в лизосомах происходят по стандартному пути как у здоровых людей.

Препараты на основе имиглюцеразы показаны в качестве продолжительного лечения пациентам, у которых подтвержден диагноз «болезнь Гоше» типа I либо типа III (без вовлечения ЦНС либо с ее хроническим поражением). Все препараты вводятся внутривенно капельно.

Согласно клиническим исследованиям, у больных первым типом болезни Гоше, получающих имиглюцеразу на протяжении 10 лет, наблюдается значительное и стойкое улучшение состояния, что подтверждается восстановлением нормальной концентрации тромбоцитов и белка гемоглобина, нормализацией размеров печени и селезенки (по данным УЗИ), а также исчезновением костных и суставных болей.

При болезни Гоше второго типа использование ферментозаместительной терапии неэффективно, так как имиглюцераза не способна проникнуть через гематоэнцефалический барьер, то есть не поступает из крови в нервную ткань. Больным показана симптоматическое лечение. Все еще не существует методов для эффективной помощи детям в болезнью Гоше типа II.

Лекарства

Фото: unsplash.com

В России зарегистрировано несколько препаратов для проведения ферментозаместительного лечения. Один из них производится с применением клеточных линий, полученных из человеческих фибробластов, другой – из клеточных линий, культивированных из яичников китайских хомяков. Последовательность аминокислот у данных препаратов аналогична таковой в естественной бета-глюкоцереброзидазе, но имеет более длинные цепочки гликанов и некоторые другие структурные отличия, которые облегчают усвоение макрофагами.

Симптоматическая лекарственная терапия болезни Гоше нацелена на уменьшение проявлений остеопороза. Больным назначаются бисфосфонаты, альфакальцидол, соли кальция. Благодаря этим препаратам замедляется или полностью прекращается потеря костной массы, повышается прочность костей, предотвращаются переломы. Для уменьшения болей используются анальгетики.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ГОШЕ

I Цели лечения заболевания Гоше

• уменьшение проявлений гиперспленизма; • прекращение костных кризов; • регресс патологических изменений пораженных органов и восстановление их функций; • улучшение показателей физического развития; • предупреждение необратимого поражения костно-суставной системы; • улучшение качества жизни больных с БГ.

II Варианты лечения

Ферментзаместительная терапия при болезни Гоше На основании позиций доказательной медицины современное лечение болезни Гоше заключается в назначении пожизненной ферментной заместительной терапии (ФЗТ) рекомбинантной глюкоцереброзидазой, которая купирует основные клинические проявления заболевания, улучшая качество жизни больных с болезнью Гоше и не оказывая выраженных побочных эффектов. ФЗТ показана для длительной заместительной ферментотерапии у больных с подтвержденным диагнозом БГ тип 1 без поражения нервной системыили с хроническим поражением нервной системы (БГ тип 3), у которых имеются клинически значимые неневрологические проявления заболевания.

Препараты для ферментзаместительной терапии с доказанной эффективностью, зарегистрированные в РФ: • Имиглюцераза (Cerezyme, компания Genzyme, Великобритания, зарегистрирован в РФ с 2001г.), синтезируемый клеточной линией, полученной из яичников китайских хомяков. Под действием имиглюцеразы происходит гидролиз гликолипида глюкоцереброзида до глюкозы и церамида по обычному пути метаболизма мембранных липидов. • Вегаглюцераза альфа (VPRIV, компания Shire, Великобритания, зарегистрирован в РФ с 2013г.) единственный препарат для ФЗТ, производящийся с использованием человеческой линии клеток. Аминокислотная последовательность у препарата идентична эндогенной глюкоцереброзидазе и имеет более длинные цепи гликанов, содержащие большее количество маннозы, что облегчает его интернализацию макрофагами. Велаглюцераза альфа хорошо переносится, не оказывает выраженных побочных эффектов. Ни у одного пациента, получавшего велаглюцеразу альфа не были выявлены антитела к препарату.

Препараты выпускаются во флаконах в дозировке 400 ЕД.

Терапия для детей с болезнью Гоше

У детей ФЗТ начинают в стационаре. Препарат вводится в/в капельно в течение 1,5-2 часов, частота введения — 1 раз в 14 дней. В связи с гетерогенностью БГ доза препарата для каждого пациента должна подбираться индивидуально. У детей с БГ начальная доза ФЗТ составляет: — при типе 1 БГ, протекающей без поражения трубчатых костей скелета — 30 ЕД/кг на 1 введение (60 ЕД/кг/мес); — при типе 1 БГ, протекающей с поражением трубчатых костей скелета (костные кризы, патологические переломы, очаги литической деструкции, асептический некроз головок бедренных костей) — 60 ЕД/кг на 1 введение (120 ЕД/кг/мес); —при типе 3 БГ — 120 ЕД/кг на 1 введение (240 ЕД/кг/мес).

Терапия взрослым с болезнью Гоше

У взрослых с БГ доза ФЗТ составляет от 15 до 45 ЕД/кг на введение. Доза препарата может повышаться или снижаться, в зависимости от степени достижения терапевтических целей на основании оценки клинических проявлений.

Коррекция дозы должна проводится специалистами 1-2 раза в год при обследовании в ведущих клиниках по ведению пациентов с болезнью Гоше.

Пациентам, которые получают имиглюцеразу с целью ферментнозаместительной терапии при БГ типа 1, можно начинать терапию препаратом ВПРИВ сразу после отмены проводимой ранее терапии, препарат назначают в той же дозе и с той же частотой применения. У больных, которым препарат применяли 3 раза и более в стационарных условиях, при хорошей переносимости лечения можно продолжить введение препарата в амбулаторных условиях. При типе 2 БГ заместительная ферментотерапия не назначается, так как не эффективна.

Субстрат редуцирующая терапия при болезни Гоше В США и ЕС для лечения взрослых пациентов с БГ 1 типа небольшой и умеренной степени выраженности в тех случаях, когда не удается использовать ФЗТ одобрен миглустат (Zaveska, компания Actelion, Швейцария), действие которого направлено на уменьшение гликосфинголипидов, синтезируемых в организме.

Симптоматическая терапия болезни Гоше При развитии проявлений остеопороза для замедления и прекращения потери костной массы, повышения ее прочности, предотвращения переломов костей, в комплексной терапии применяют диету, обогащенную кальцием, препараты кальция и вит. Д. В качестве симптоматической терапии скелетных осложнений БГ типа 1 назначаются анальгетики (во время костных кризов) в виде НПВС, антибактериальная терапия. При наличии неврологической симптоматики поддерживающая терапия в идее назначения ноотропов, противоэпилептических препаратов, миорелаксантов.

III Ошибки и необоснованные назначения при заболевании Гоше

• Проведение спленэктомии приводит к тяжелым необратимым последствиям: развитию цирроза печени, деформации костей и суставов, фиброзу легких. • При доказанном диагнозе БГ не нужны повторные пункции костного мозга и другие инвазивные диагностические мероприятия (биопсия печени, селезенки). • Крайне опасно оперативное лечение костных кризов, которые ошибочно рассматриваются как проявления остеомиелита. При хирургических вмешательствах существует повышенный риск кровотечения и инфицирования. • Противопоказано назначение кортикостероидов с целью купирования цитопенического синдрома. • Не обосновано назначение препаратов железа больным с развернутой картиной БГ, так как анемия в этих случаях носит характер “анемии воспаления” или “анемии хронического заболевания”, маркером которой является перераспределительный дефицит железа.

Источники

1. Клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с болезнью Гоше. /Гундобина О.С., Савостьянов К.В., Пушков А.А., Белогурова М.Б., Букина Т.М., Захарова Е.Ю., Михайлова С.В., Новиков П.В. – 2014
2. Национальные клинические рекомендации «Диагностика и лечение болезни Гоше». /Лукина Е.А., Сысоева Е.П., Мамонов В.Е., Яцык Г.А., Цветаева Н.В., Гундобина О.С., Финогенова Н.А., Сметанина Н.С., Новиков П.В. – 2014.
3. Болезнь Гоше у детей. /Басистова А. А., Баранов А. А., Каганов Б. С., Буканович О. В. – 2004.
4. Болезнь Гоше у детей. /Гундобина О.С., Комарова Е. В., Намазова-баранова Л. С., Геворкян А. К., Мовсисян Г. Б. – 2013.
5. Болезнь Гоше: современная диагностика и лечение. /Лукина Е. А. – 2009.
6. Лизосомные болезни накопления: болезнь Гоше. /Давыдова А. В. – 2009.